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諾如病毒（Norovirus，NV）是導(dǎo)致全球急性非細(xì)菌性胃腸炎暴發(fā)的主要病原體之一，在全球范圍內(nèi)多次廣泛流行，給人類社會(huì)造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。此前，中國(guó)疾控中心病毒病所段招軍研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種以前較少發(fā)現(xiàn)的諾如病毒GII.P16-GII.2成為我國(guó)2016-2017年胃腸炎暴發(fā)疫情中的主要致病病原(Ao, et al., Emerg Infect Dis. 2017 Jul; 23:1172-1175. IF=8.222)，近期，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)此次流行GII.P16-GII.2諾如病毒的起源、傳播、進(jìn)化動(dòng)力學(xué)及其流行暴發(fā)可能分子機(jī)制進(jìn)行了綜合研究，相關(guān)研究成果以Genetic Analysis of Re-Emerging GII.P16-GII.2 Noroviruses in 2016-2017 in China為題，在線發(fā)表于國(guó)際傳染病期刊Journal of Infectious Diseases上。

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研究背景

諾如病毒（Norovirus，NV）是杯狀病毒科的一種單股正鏈RNA病毒，是導(dǎo)致全球急性非細(xì)菌性胃腸炎暴發(fā)的主要病原體之一，在全球范圍內(nèi)多次暴發(fā)流行。該病毒具有高度的遺傳變異性，根據(jù)病毒VP1蛋白氨基酸序列同源性不同，諾如病毒可進(jìn)一步分為GI-GVII七個(gè)基因組（Genogroup）和30多個(gè)不同的基因型（Genotype）。
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在過(guò)去二十年間，諾如病毒暴發(fā)疫情主要由GII中第4基因型（GII.4）引起。而在2014-2015年，罕見(jiàn)型GII.17取代了GII.4，成為中國(guó)及亞洲部分地區(qū)諾如病毒疫情暴發(fā)的主要病原體。
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016至2017年，另一種以前較少發(fā)現(xiàn)的諾如病毒GII.P16-GII.2突然代替了先前流行GII.4和GII.17，成為了我國(guó)胃腸炎暴發(fā)疫情中的主要致病病原。同時(shí)，中國(guó)香港和臺(tái)灣、日本、德國(guó)、法國(guó)、意大利、澳大利亞和美國(guó)等地相繼報(bào)道了該型諾如病毒引起的暴發(fā)疫情，提示該病毒已經(jīng)在世界范圍內(nèi)快速傳播流行。但是該病毒的起源、傳播、進(jìn)化動(dòng)力學(xué)及引起暴發(fā)流行分子機(jī)制目前還不清楚。

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結(jié)果速覽

1. 進(jìn)化分析發(fā)現(xiàn)此次暴發(fā)GII.P16-GII.2諾如病毒最有可能起源于2011-2012年流行的GII.P16-GII.2病毒（圖1）。相比于先前GII.2諾如病毒，此次流行GII.2病毒進(jìn)化速率加快（圖2）。另外，進(jìn)化分析顯示廣東可能為該型諾如病毒暴發(fā)流行中心，與先前GII.17流行中心（香港）相近，都位于珠江三角洲區(qū)域。

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圖1. 2016-2017 GII.P16-GII.2諾如病毒VP1基因序列進(jìn)化樹(shù)分析

圖2. GII.2諾如病毒VP1基因序列進(jìn)化速率分析
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2. 序列分析和唾液結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示此次流行GII.P16-GII.2諾如病毒的抗原性和組織血型抗原（HBGA）受體結(jié)合特性類似于先前流行GII.2病毒（圖3A和3C）。但是，序列分析發(fā)現(xiàn)其非結(jié)構(gòu)蛋白中少量氨基酸發(fā)生了突變，特別是聚合酶功能區(qū)的氨基酸突變（圖4），該突變可能導(dǎo)致了聚合酶功能的變化，進(jìn)而加快了病毒進(jìn)化速率。

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圖3. GII.2諾如病毒唾液組織血型抗原結(jié)合實(shí)驗(yàn)
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圖4. GII.P16-GII.2 諾如病毒非結(jié)構(gòu)蛋白突變序列分析

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3. 在暴發(fā)的中期，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)GII.P16-GII.2變異株，其HBGA結(jié)合譜增加（圖3B）。進(jìn)一步序列分析顯示此變異株VP1蛋白相比于早期株發(fā)生了一個(gè)氨基酸突變Val256Ile，同時(shí)晶體結(jié)構(gòu)顯示該變異株中在HBGA受體結(jié)合區(qū)中起重要作用的Asp382發(fā)生了方向改變，更傾向于受體結(jié)合區(qū)域（圖5）。Asp382方向改變和Val256Ile突變很可能是導(dǎo)致該變異株HBGA受體結(jié)合譜增加的原因。

圖5. GII.P16-GII.2諾如病毒BJSMQ P dimer 晶體結(jié)構(gòu)分析

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結(jié)語(yǔ)

本研究結(jié)果提示了病毒非結(jié)構(gòu)蛋白氨基酸位點(diǎn)的突變很可能是導(dǎo)致2016-2017年GII.P16-GII.2諾如病毒突然暴發(fā)流行的主要原因；且提示了在全球范圍內(nèi)長(zhǎng)期開(kāi)展罕見(jiàn)型諾如病毒監(jiān)測(cè)的重要性，特別是中國(guó)珠江三角州區(qū)域。
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博士生敖元云和叢鑫為論文共同第一作者，段招軍研究員為論文通訊作者。中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所崔杰研究員，中國(guó)科學(xué)院微生物所齊建勛研究員和美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心譚明教授為論文貢獻(xiàn)作者。

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ABSTRACT ?

BACKGROUND:

During 2016-2017, the previously rare GII.P16-GII.2 norovirus suddenly emerged as the predominant genotype causing gastroenteritis outbreaksin China and other countries. Its origin, phylodynamics, and mechanism behind the predominance remain unclear.
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METHODS:

Bayesian phylogenetic analyses were performed on 180 fullcapsid and 150 polymerase sequences of 2016-2017 GII.P16-GII.2 noroviruses inChina, and those for all publicly available GII.P16 and GII.2 sequences.Saliva-based histo-blood group antigen (HBGA) binding assays and crystalstructural analysis were conducted by the P proteins of 2016-2017 GII.P16-GII.2 noroviruses.
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RESULTS:

The re-emerging GII.P16-GII.2 norovirus showed a rapid genetic diversification, after its emergence in 2012-2013. The antigenicity and HBGA binding profile of the early 2016-2017 and pre-2016 GII.2 noroviruses were similar. A further variant with a single Val256Ile mutation and the conventionally orientated Asp382 in VP1 protein showed an expanded HBGA-binding spectrum. Mutations on the surface of polymerase that could alter its function were seen, which may help to accelerate the VP1 gene evolution to 5.5 × 10-3 substitutions/site/year. This virus can be traced back to Pearl River Delta, China.
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CONCLUSIONS:

Our findings provide newinsights into GII.2 norovirus epidemics and highlight the necessity of enhanced global surveillance for potential epidemics of rare genotype noroviruses.
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參考文獻(xiàn)：

1. Ao Y, Cong X, Jin M, ?Sun X, Wei X, Wang J,Zhang Q, Song J, Yu J, Cui J, Qi J, Tan M, Duan Z. Genetic Analysis of Re-Emerging GII.P16-GII.2 Noroviruses in 2016-2017 in China. J Infect Dis.2018 Mar 29.?

doi: 10.1093/infdis/jiy182.

2.Ao Y, Wang J, Ling H, He Y, Dong X, Wang X, PengJ, Zhang H, Jin M, Duan Z. Norovirus GII.P16/GII.2-Associated Gastroenteritis, China, 2016. Emerg Infect Dis. 2017 Jul; 23(7):1172-1175.

doi: 10.3201/eid2307.170034.

3.【EID】中國(guó)疾控中心病毒病所段招軍研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道我國(guó)罕見(jiàn)重組諾如病毒。

https://www.sohu.com/a/139682189_749000
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內(nèi)容來(lái)源：病毒學(xué)界